汉武帝住在建章宫，看到一个男子带剑进入中龙华门，怀疑是不寻常的人，便命人捕捉。该男子弃剑逃跑，侍卫们追赶，未能擒获。汉武帝大怒，将掌管宫门出入的门候处死。汉武帝征调三辅地区的骑兵对上林苑进行大搜查，并下令关闭长安城门进行搜索，十一天后解除戒严。巫蛊事件开始出现。
丞相公孙贺之子公孙敬声擅自动用军费1900万钱，事败后被捕下狱。时值汉武帝下诏通缉阳陵大侠朱安世，公孙贺为赎儿子之罪，将朱安世捕获移送朝廷。孰料朱安世在狱中上书，声称公孙敬声与阳石公主私通，在驰道上埋藏木人以诅咒皇帝。汉武帝大怒，公孙贺父子死狱中，满门抄斩。阳石公主、诸邑公主，卫青之子长平侯卫伉相继被牵连入内，被杀。
这时，方士和各类神巫多聚集在京师长安，大都是以左道旁门的奇幻邪术迷惑众人，无所不为。一些女巫来于宫中，教宫中美人躲避灾难的办法，在每间屋里都埋上木头人，进行祭祀。因相互妒忌争吵时，就轮番告发对方诅咒皇帝、大逆不道。汉武帝大怒，将被告发的人处死，后宫妃嫔、宫女以及受牵连的大臣共杀了数百人。
汉武帝产生疑心以后，有一次，在白天小睡，梦见有好几千木头人手持棍棒想要袭击他，霍然惊醒，从此感到身体不舒服，精神恍惚，记忆力大减。江充自以为与太子刘据、卫皇后有嫌隙，见汉武帝年纪已老，害怕汉武帝去世后被刘据诛杀，便定下奸谋，说汉武帝的病是因为有巫术蛊作祟造成的。立即派江充去追查。
江充率领胡人巫师到各处掘地寻找木头人，并逮捕了那些用巫术害人。江充一直搜查到卫皇后和太子刘据的住室，把事先准备好的木头人拿出来陷害太子。此时汉武帝在甘泉宫养病，不在长安。
刘据派人假冒使者收捕江充等人，把江充杀了。苏文逃到汉武帝处，向汉武帝控诉刘据，汉武帝开始并不相信此说，派使者召刘据，但使者不敢到刘据那里，回报汉武帝说太子反已成，欲斩臣，臣逃归。汉武帝大怒，下令丞相刘屈氂率兵平乱。刘据带人离去，将长安四市的市民约数万人强行武装起来，到长乐宫西门外，正遇到刘屈髦率领的军队，与丞相军激战五日，死者数万人。长安城有流言说太子谋反，所以人们不敢依附刘据，而刘屈髦一边的兵力却不断加强，最终，刘据势孤力弱而兵败，唯有逃离长安。
汉武帝愤怒异常，唯有壶关三老令孤茂敢上书汉武帝为刘据申冤。
刘据向东逃到湖县，隐藏在泉鸠里。主人家境贫寒，经常织卖草鞋来奉养刘据。刘据有一位以前相识的人住在湖县，听说很富有，太子派人去叫他，于是消息泄露；，地方官围捕刘据；刘据知道自己难以逃脱，便回到屋中自缢而死；主人与搜捕太子的人格斗而死，二位皇孙也一同遇害。
刘据有三子一女，全部因巫蛊之乱而遇害，刘据之子、史皇孙刘进有一子刘病已幸存，尚在襁褓中，后改名刘询，为汉宣帝。
久之，巫蛊事多不信。官吏和百姓以巫蛊害人罪相互告发的，经过调查发现多为有不实。汉武帝颇知当时刘据只是惶恐不安并无谋反的意图，高寝郎田千秋讼刘据冤曰：子弄父兵，罪当笞；天子之子过误杀人，当何罢哉！臣尝梦见一白头翁教臣言。于是汉武帝霍然醒悟，立即就任命田千秋为大鸿胪，并下令将江充满门抄斩，将苏文烧死在横桥之上。曾对刘据兵刃相加的人也陆续被杀。汉武帝怜刘据无辜，就派人在湖县修建了一座宫殿，叫作思子宫又造了一座高台，叫作归来望思之台，借以寄托他对刘据和那两个孙子的思念，天下闻而悲之。
汉武帝晚年求神仙又不成，又因巫蛊之祸造成父子相残、太子刘据自杀，种种打击使武帝心灰意冷，对自己过去的所作所为颇有悔意。在登泰山、祀明堂之后，武帝下朕即位以来，所为狂悖，使天下愁苦，不可追悔。自今事有伤害百姓，糜费天下者，悉罢之！以表示承认自己的错误。天下也因此又逐渐归于和谐，为昭宣中兴的盛世奠定了基础。
公元前88年，汉武帝叫画工画了一张周公背成王朝诸侯图送给霍光，意思是让霍光辅佐他的小儿子刘弗陵作皇帝。在这段时间里，刘弗陵的母亲钩弋夫人因过;受到斥责，忧死于云阳宫。一般认为是子幼母壮，为了防止钩弋夫人重演吕后称制的局面，汉武帝找借口处死了她。
汉武帝于弥留之际立刘弗陵为太子，四天后的丁卯日，汉武帝驾崩于五柞宫，霍光正式接受汉武帝遗诏，成为汉昭帝刘弗陵的辅命大臣，与车骑将军金日磾、左将军上官桀、御史大夫桑弘羊等人共同辅佐朝政。其后继者昭帝和宣帝坚持执行武帝晚年制定的与民休息的政策，因而在西汉中期出现了被后世称颂的昭宣中兴局面。