1860年（咸丰十年）50岁5月，辑录《经史百家杂钞》26卷，“取精用宏”，“尽抡四部精要”。6月，左宗棠来营，留住两旬，商讨东南大局；奉命以兵部尚书衔署理两江总督。7月，委授两江总都，并以钦差大臣督办江南军务。10月18日与胡林翼、李续宾商筹北援之策。上疏请求带兵北上扫夷勤王、以“雪敷天之愤”。12月，祁门大营两度被困，太平军距大营仅20里，“危险万状”。
1861年（咸丰十一年）51岁8月23日，是《复陈购买外洋船炮折》：“购买外洋船炮，则为今日救时之第一要务。”9月5日，湘军攻陷安庆。25日，移住安庆。11月20日，奉旨督办四省（苏、皖、浙、赣）军务，其巡抚、提镇以下悉归节制。12月，在安庆创办内军械所。年底，定三路军进军之策：“以围攻金陵属之国荃，而以浙事属左宗棠，苏事属李鸿章，于是东南肃清之局定矣。
1862年（同治元年）52岁1月31日，奉旨任两江总督协办大学士，曾国荃补授浙江按察使。2月14日，左宗棠率军由江西入浙江。4月，李鸿章率军抵上海。5月，曾国荃率军进驻雨花台，会同彭玉麟的水师围攻天京。7月18日，为借兵助剿事再疏力陈利害：“岛人借助剿为图利之计......而中华之难，中华当之”，决不能让洋人以助剿来“蹂躏中国之土地”。9月，为死于战乱而未及安葬的桐城儒生方东树、戴钧衡6人立石修墓，妥为安葬。12月，其弟曾国葆病死于雨花台湘军大营。年底，华衡芳与徐寿父子试制成中国第一台蒸汽机，曾国藩见后，于当天日记中写道：“窃喜洋人之智巧我国亦能为之，彼不能傲我以其所不知矣！”
1863年（同治二年）53岁1月28日，安庆军械所造出我国第一条木壳小火轮，曾国藩登船试航后，喜而命名“黄鹄号”。5月7日，致函总理各国事务衙门，谓“洋人本有欺凌之心，而更授以可凌之势；华人本有畏怯之素，而逼处可怯之地”，反对购买要由海军上校指挥控制的船舰。9月，与容闳见面，商筹建立一个可以灾圃旎器的工厂。12月3日，交容闳68000两银赴美购买机器。
1864年（同治三年）54岁1月，派李凤苞测量江浙外海各岛屿沙线。5月，江浙藏书遭兵动多有毁损，定刊书章程，即于安庆设书局，刊刻各种经史。6月3日，洪秀全病逝天京，其长子继位。7月19日，湘军攻陷天京，太平军宣告失败。7月，曾国藩赏加太子太保、一等侯爵。曾国荃赏太子少保、一等伯爵。8月15日，奏准裁撤湘军25000人。10月，行辕移驻安陵。11月，奏准停征厘舍、亩捐。12月，主持修复江南贡院，补行江南乡试，会考江南优贡。
1865年（同治四年）55岁1月，选汉唐以来各臣奏疏17首，编《鸣原堂论文》。3月，主持修葺种山、尊经两书院。收养八百孤寒子弟，并从自己养廉银中捐款课奖。5月26日，接上谕：率军赴山东剿捻。6月，主持整理《王船山遣书》完稿，共320卷，交金陵书局出版。6月18日，北上剿捻之策：重镇设防，划河圈围，清野查圩，马队追踪。9月，经杨州、清江浦抵徐州。一路调兵布防堵围，沿途又张榜招员。10月，将金陵制造局上迁海虹口，和李鸿章原设的炮局及购自美国人的铁厂合并，再加容闳购回的百多部机器建成江南制造总局。12月，核定长江水师永远章程及营制营规。
1866年（同治五年）湘军总领曾国藩奉令进驻周家口，以钦差大臣的重权身份，督师剿捻。
曾国藩根据捻军行踪不定、流动作战的特点，采用了“重点防务、坚壁清野和画河圈围”的对策，但最终全部失败。后来，他在周口西至漯河建立起“沙河百里防线”，企图借此天堑消灭捻军。
一天，曾国藩从《商水县地图》上看到曾庄、曾楼村的村名，随修书差人送至商水城西曾庄，邀了几个老翁赴周口议事。议事间，曾庄来人知道是曾国藩的用意是与他们认宗。这也是求之不得的事，能有这么威武的同族亲近人，曾庄人还愁什么光不能沾到呢，于是他们齐跪在地拜见曾国藩。
宴餐三日，曾国藩随曾庄曾氏族人至曾庄曾氏祠堂祭拜了先祖曾参肖像，又去曾氏坟茔洒酒扫墓。之后，他把一面上书“全权钦差大臣曾国藩”的黄绸旗子留作纪念。直到解放初期，这面黄绸旗子才被查禁销毁掉了。
1867年（同治六年）57岁3月，在江南制造总局下设造船所试制船舰。同时拟设译书馆。5月，会同李鸿章将江南制造总局由虹口迁高昌庙，征地扩迁，规制大增。6月，补授体仁阁大学士。
1868年（同治七年）58岁4月，奉上谕改授为武英殿大学士。5月31日，至上海视察江南制造成总局。8月，奉命调任直隶总督。9月，江南造船厂试制的第一艘轮船驶至江宁，曾登船试航，取名“恬吉”。12月，抵京师，陛见那拉氏与同治皇帝。
1869年（同治八年）59岁2月27日，奏陈直隶应办事宜，以练兵、饬吏、治河为至要。6月，奏请按湘军制改造直隶练军。8月，作《劝学篇示直隶士子》，提出儒学有义理、考据、经济、辞章四科，唯义理为治学根本。12月，奏陈：“直隶清